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Análisis del efecto de las grasas omega-3 en la Enfermedad Inflamatoria Articular

Omega-3

Autores: Andrés Naranjo C (MD, MsC Nutrición). Libardo Pérez S (MD, MsC Nutición)

Resumen

En el presente estudio, se analizó el efecto de los ácidos grasos Omega-3 en la Enfermedad Inflamatoria Articular (EIA), específicamente la Osteoartrosis (OA) y la Artritis Reumatoide (AR). En la actualidad los corticoesteroides, los Antinflamatorios No Esteroideos (AINES), Fármacos Estabilizantes de la Enfermedad (FARME), y los Anticuerpos Monoclonales Biológicos, son los medicamentos utilizados para el tratamiento de esta patología, sin embargo, todos presentan efectos adversos severos y los últimos, además altos costos, que ponen el riesgo la estabilidad financiera del sistema de seguridad social en países en vía de desarrollo, por lo cual se deben buscar alternativas que complementen, o porque no, que sustituyan los actuales tratamientos.

Por lo tanto, en esta revisión bibliográfica, tomada de la biblioteca virtual de la Universidad Internacional de Valencia (VIU), se analizaron los mecanismos moleculares y los resultados cínicos de la suplementación con aceites omega-3 de pescado y de Krill.

Las conclusiones de la revisión muestran, que los aceites Omega-3 tienen múltiples vías moleculares por los cuales disminuyen la inflamación y el dolor articular en la EIA, tienen un efecto clínicamente demostrado en el manejo sintomático de esta patología, pero a su vez no existe consenso en cuanto a la dosis a utilizar. Además, faltan estudios que evalúen la eficacia de la suplementación de Omegas-3 de origen vegetal en esta misma Patología.








Palabras Claves: Enfermedad Inflamatoria Articular (EIA), Osteoartrosis (OA), Artritis Reumatoide (AR), Corticoides, Antiinflamatorios No Esteroideos (AINES) Fármacos Antirreumáticos Estabilizantes de la Enfermedad (FARME), Omega-3, Ácido Álfalinolénico (ALA), Ácido Eicosapentaenoico (EPA), Ácido Docohexaenoico (DHA), Delta-6-Desaturasa, Delta-5-Desaturasa, Receptor PPARγ, Microbiota Intestinal, Resolvinas, Metaloproteinasa de Matriz 13 (MMP-13), Receptores GRP, Aceite de Krill, Aceite de Pescado.

Introducción.

Definición y Clasificación de la Enfermedad Inflamatoria Articular.

La Enfermedad Inflamatoria Articular (EIA) se define como una patología Articular que se caracteriza por inflamación de las serosas de las articulaciones, con presencia de derrame articular y deformidad de la articulación.

Las principales causas de EIA son la Osteoartrosis (OA) y la Artritis Reumatoide (AR) que representan un 95% de la EIA.

La OA es una artropatía degenerativa, en el que hay alteración del cartílago subcondral, presencia de quistes sucondrales, aumento del flujo sanguíneo metafisiario, y en etapas más avanzadas de la enfermedad presencia de osteofitos. (Espinosa-Morales et al., 2018)

No hay criterios estandarizados a nivel mundial para diagnóstico de OA, por lo que establecer la prevalencia es difícil, pero algunos estudios han demostrado que hasta el 70% de las personas mayores de 50 años, tienen algún signo de OA. (Castellanos T. & Rodriguez D., 2015)

A diferencia de la OA, la AR si cuenta con los nuevos criterios de clasificación y diagnóstico, que le confieren unos parámetros para diagnóstico y clasificación mundialmente establecidos conjuntamente por la Liga Europea contra la Enfermedad Reumática (EULAR) y el Colegio Americano de Reumatología (ACR), que basan la clasificación en tres aspectos: 1. Grado de Afectación Articular. 2. Serología. 3. Duración de la sintomatología.

Tabla 1. Criterios Diagnósticos AR (EULAR y ACR)

Criterios AR y EULAR

(Fuente: EULAR) https://www.eular.org/index.cfm

La AR afecta aproximadamente al 0,52% de la población, el 80,7% son mujeres, con mayor prevalencia el grupo de 70 a 74 años. (Fernández-Ávila et al., 2019)

Clasificación de los ácidos grasos Omega-3

Los ácidos grasos son cadenas hidrocarbonadas con un extremo carboxilo y un extremo metilo.

Pueden clasificarse según el grado de saturación, es decir presencia de dobles enlaces en su estructura. Los ácidos grasos saturados (AGS) no tienen doble enlace en su estructura, mientras que los ácidos grasos que presentan dobles enlaces son los ω-9, cuyo precursor es el ácido oleico; los ω-6, cuyo precursor es el ácido linoleico; y el ω-3, cuyo precursor es el ácido alfa-linolenico (ALA).

En el caso de los ω-6 desencadena la vía del ácido araquidónico, que es la vía que finalmente produce citoquinas inflamatorias. En esta vía actúan una serie de medicamentos antiinflamatorios, como los corticoides y los AINES, que bloquean esta vía en varios niveles, y son medicamentos que se emplean para tratamiento de la Enfermedad Inflamatoria Articular.

Desde hace una década, se conoce que los ω-3 actúan a nivel de inhibición competitiva de la vía del Ácido Araquidónico, generando citoquinas antiinflamatorias. (Fernanda Estevão-Silva et al., 2016)

Tabla 2 Clasificación de los Omegas

Clasifiación de Omegas

Fuente: Nutrición Molecular Gordillo-Gordillo 2015 Ed. Mc Graw Hill.

La EIA platea un grave problema de salud pública en Colombia, en donde cerca de 500 mil personas padecen esta enfermedad. En éste momento, los Corticoesteroides, los Antinflamatorios No Esteroideos (AINES) los Fármacos Antirreumáticos Estabilizantes de la Enfermedad (FARME) y los Anticuerpos Monoclonales Biológicos, son las estrategias terapéuticas, disponibles. Todos, con altos efectos adversos en los pacientes y los últimos, además, con altos costos, que incuso ponen en peligro la estabilidad financiera del sistema de seguridad social en Colombia. (Machado Alba & Moncada Escobar, 2012).

En la presente revisión bibliográfica, abordamos éste tema desde el punto de vista del efecto de las grasas omega-3 a nivel molecular y de la respuesta clínica. Tratando de identificar, si las grasas omega-3, pueden ser un tratamiento complementario, o porque no, sustitutivo de los medicamentos actualmente utilizados, que redunden en beneficios de los pacientes y de esta manera, abrir una puerta para la protección financiera del sistema de salud colombiano, que en este momento se ve arto afectada por el gran costo que representa los tratamientos con medicamentos monoclonales para éste tipo de pacientes.

Materiales y Métodos

La presente revisión bibliográfica, se realizó utilizando la Biblioteca Virtual de la Universidad Internacional de Valencia (VIU).

Se realizó la búsqueda avanzada de los últimos cinco años, con una frase principal “JOINT PAIN” dolor articular en inglés, uniéndolas con el operador booleano “AND” con otras tres abreviaturas bien conocidas en el mundo científico: “DHA”, “EPA”, “ALA”.

Se discriminó exclusivamente publicaciones de los últimos 5 años, realizadas en las áreas de Medicina y Dietética y Nutrición, con la condición de que el texto se encontrara completo en línea.

Se obtuvieron un total de treinta y dos artículos, incluido dos revisiones sistemáticas, se excluyeron doce artículos, porque su objetivo principal representaba la investigación de los Omega-3 en el sistema cardiovascular y no en el sistema musculo-esquelético, como era el objetivo del presente trabajo. Ver figura 1.

Se procedió a realizar un análisis cualitativo de las investigaciones seleccionadas, principalmente en los efectos moleculares y de respuesta en ensayos clínicos, para proceder a organizar la información.

Figura 1. Flujograma de Materiales y Métodos

Flujograma

Fuente: Elaboración Propia

Resultados y Discusión

Mecanismos Moleculares:

En la revisión se encontraron seis mecanismos moleculares por los que las grasas Omegas-3 actúan. Ver figura 2

Figura 2. Mecanismos Moleculares del Omega-3

Fuente: Elaboración Propia

1. Inhibición competitiva de Delta-6 Desaturasa y Delta-5 Desaturasa:

El Ácido Alfa-linoléico es convertido a Ácido Gamma-linoléico (AGL) por la Delta-6-Desaturasa, que es inhibida competitivamente por el Omega-3 vegetal Ácido-Alfa-Linolénico (ALA). En la misma vía metabólica, a un nivel inferior, la conversión del Ácido Dihomo-Gamma-linoléico (ADGL) a Ácido Araquidónico es mediado por la enzima Delta-5-Desaturasa, es inhibido por el omega-3 EPA.

Luego, la inhibición competitiva de la vía del Ácido Araquidónico por parte de los omegas-3 ALA y EPA, desencadena la mayor producción de citoquinas antiinflamatorias, por el lado de la Cicloxigenasa Tromboxano A3, Prostaglandina E3; Prostaglandina I3 y por el lado de la Lipoxigenasa Leucotrieno A5, Leuctrino B5 y Leucotrieno C5. Es así como un estudio desarrollado in vivo en pez cebra, demostró la diferencia en la producción de citoquinas pro-inflamatorias, Vs la producción de citoquinas anti-inflamatorias, dependiendo del tipo de dieta rica en ω-6 versus ω-3. (Adam et al., 2017) ver figura 3.

Figura 3. Inhhibición competitiva de omega-3 en la vía del Ácido Araquidónico

Inhibición de la vía del ácido áraquidonico por los omega-3

Fuente: Elaboración propia

2. Activación de Receptor PPARγ:

Un estudio clínico realizado en pacientes con migraña, demostró el efecto epigenético de la mezcla de ω-3 con nanocurcumina, en la supresión del gen del Factor de Necrosis Tumoral (TNF), mediado por la activación del receptor PPARγ, dando como resultados efectos neuroprotectores y antiinflamatorios. (Abdolahi et al., 2017)

3. Modificación de la Microbiota Intestinal

En otro muy interesante estudio, los investigadores estudiaron los efectos de la suplementación con ω-3, en la microbiota intestinal de individuos voluntarios sanos, en un ensayo aletorizado, abierto y cruzado con suplementación de 4g de EPA y DHA durante 8 semanas. Con medición de ARN ribosomal 16s, se identificó el aumento de tres tipos bacterianos: 1. Bifidobacterium (Actinobacteria). 2. Lactobacillus (Firmicutes) 3. Roseburia (Clostridium). Teniendo en cuenta que éste último, pese a ser un Clostridium es una bacteria gram positiva anaerobia, que tiene la capacidad de producir ácido butírico. (Watson et al., 2018)

4. Resovinas

Las resolvinas son lípidos bioactivos potentes, derivados del omega-3 DHA, obtenidos sintéticamente. Para el caso de la investigación analizada se empleó la resolvina 17-HDHA, obtenida a partir de oxidación enzimática a partir de soya.

El estudio involucró 62 pacientes con OA comparándolos con un grupo control pareado por edad, obteniendo resultados estadísticamente significativos en cuanto a mejoría de dolor e inflamación en pacientes con consumo de 17-HDHA. (Valdes et al., 2018.)

5. Mecanismos Epigenéticos con disminución de la expresión de la Metaloproteinasa de Matriz 13 (MMP-13)

En el estudio revisado, que consistió en evaluación del efecto de DHA en el crecimiento de cartílago articular en modelos de OA inducido en ratas, en el que el efecto positivo en el crecimiento del cartílago, en el grupo suplementado, fue estadísticamente significativo, respecto al grupo control. (Wang et al., 2016)

6. Agonismo GPR-120 y Agonismo de GPR-40

En un estudio in vivo, realizado en ratones knockout y de tipo salvaje, sometidos a modelo animal inducido de OA, los ratones suplementados con DHA, mostraron mejoría estadísticamente significativa en la cantidad de condrocitos y reparación de la piel, todo mediado por el agonismo del DHA sobre el receptor GPR-120. (Chen et al., 2018).

Mientras que, en otro estudio in vitro realizado en Japón, mostro que el DHA, también tiene efecto sobre el receptor GPR-40, en éste caso disminuyendo la inflamación y la hiperreactividad en patologías alérgicas. Para éste estudio, se utilizó un metabolito recientemente descubierto del EPA, el 17,18-epoxieicosatetraenoico (17,18-EpETE) (Nagatake et al., 2018)

En uno de los estudios in vivo en ratas, se encontró eficacia de los Omega-3 para disminución de la inflamación a base de cristales, como los que ocurre en la gota, el omega-3 utilizado en las ratas (Omega-3 carboxílicos) redujo significativamente la inflamación suprimiendo la actividad de la Intterleucina 1β (IL-1β), lo que abre la posibilidad para que los Omega-3 sean utilizados en otro tipo de inflamaciones. (Iverson et al., 2015)

 Estudios Clínicos:

Las grasas omega-3 pueden ser una interesante herramienta terapéutica en investigaciones futuras tanto en prevención como en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria articular en humanos, estudios de cohortes de casos y controles prospectivos han demostrado que un alto contenido de grasas omega-3 en la dieta podría tener un papel protector para la enfermedad inflamatoria articular y su  suplementación se ha evaluado como una opción terapéutica valiosa, particularmente en el control de dolor. El compromiso articular, la duración de la rigidez en las mañanas y la frecuencia de la toma de antiinflamatorios no esteroideos (AINES) han sido una medida clínica para determinar su efectividad. (Navarini et al., 2017.)

En la evaluación del dolor las grasas omega -3 de aceite de krill obtenido de crustáceos de aguas frías (Antártida) han demostrado que este disminuye significativamente el dolor de rodilla (P 0.001), de pie (P 0.001) con mejoría de rangos de movimientos de rodillas (P = 0.011) en comparación a placebo. La administración de aceite de krill aumentó la concentración plasmática de EPA (P = 0.048) y la relación EPA / AA (P = 0.003). Este estudio indica que la administración de aceite de krill (2 g / día, 30 días) puede hacer un manejo efectivo de dolor leve. (Suzuki et al., 2016)

Pequeñas cantidades de grasas omega-3 en una dieta alta en grasas fueron suficientes para mitigar la OA inducida por lesiones, disminuyendo los niveles de leptina y resistina en ratones, lo cual podría con el tiempo y nuevos estudios ser llevado a humanos con el fin de dar soporte científico a su uso en terapias de enfermedad inflamatoria (Wu et al., 2015)

En otro estudio, se evaluó los niveles de Omega-3 vs Omega-6 en pacientes con Artritis Reumatoide Juvenil, y se determinó que los ácidos grasos omega-3s están inversamente correlacionados, con la actividad de la enfermedad, mientras que los Omega-6 están directamente relacionados con la actividad de la enfermedad. (Gorczyca et al., 2016.)

En una revisión sistemática evaluada se incluyeron 18 estudios publicados entre 1985 y 2013 con 1143 pacientes. Diez casos respaldaron la hipótesis de que hay una reducción en la evaluación de presencia del dolor asociado con la enfermedad después de la ingesta y ocho casos no encontraron ningún efecto estadísticamente significativo sobre el dolor artrítico. (Abdulrazaq et al., 2017), es de  anotar que los mismos autores aclaran la necesidad de realizar  una intervención con una muestra más  significativa y con un periodo más extenso, lo cual deja evidencias de que aunque existen estudios que  respaldan su efecto antiinflamatorio y analgésico aún queda por determinar las  dosis en las cuales se pueden lograr  estos efectos y qué características moleculares podrían estar asociadas a una mejor respuesta clínica, ya que hay hipótesis de que los niveles alterados de ácidos grasos no esterificados (NEFA) en suero pueden ser la base de la patogénesis de la artritis reumatoide (AR) (Rodríguez-Carrio et al., 2016), lo cual sería una base para  nuevos estudios en la búsqueda de estrategias que corroboren este tipo de hipótesis y den ventanas a nuevas terapéuticas funcionales.

Comparando dosis bajas de aceite de pescado con dosis altas, Hill y colaboradores encontraron mejoría en ambos grupos, sin embargo, el grupo de dosis baja de aceite de pescado tuvo una mejoría mayor en las puntuaciones de dolor y función a los 2 años. (Hill et al., 2016) esto una vez más deja ver la necesidad de continuar investigando en esta misma línea

Conclusiones:

  1. Las grasas Omega-3 son efectivas para el manejo clínico del dolor en la enfermedad inflamatoria articular.
  2. El aceite de pescado y el aceite de Krill son las grasas Omega-3 más estudiadas, con efecto demostrado, con acción analgésica y antinflamatoria en pacientes con enfermedad inflamatoria articular.
  3. Las grasas Omega-3 emplean múltiples vías metabólicas para lograr efectos antinflamatorios y analgésicos.
  4.  Faltan estudios para establecer las dosis exactas en el manejo clínico de dolor y la inflamación en pacientes con enfermedad inflamatoria particular
  5. Faltan estudios para evaluar la eficacia clínica de los Omega-3 de origen vegetal en el manejo del dolor de la enfermedad inflamatoria articular.

Bibliografía.

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