Tratamientos con Terapias Génicas y su relación con la Neuronutrición
A principio de la década de los 50´s, el Dr. Jonas Salk presentó al mundo un invento que cambió millones de vidas, la vacuna contra la Poliomielitis. En una entrevista televisada en 1952 el periodista le pregunta: ¿Por qué no patentó la vacuna?, la respuesta fue corta pero tajante ¿Se puede patentar el sol?
En contraste, el primer medicamento para la Atrofia Muscular Espinal (AME) Spinraza (Nursinersen), fue lanzado por laboratorios Biogen en 2016, con un precio de USD 125.000 cada dosis, siendo necesarias cuatro dosis anuales para el tratamiento.
Las similitudes entre las dos enfermedades son muchas, ambas son capaces de alterar el funcionamiento del sistema neurológico, con afectación del movimiento, con incapacidad importante a la persona que la sufre.
El tratamiento para cada una de ellas fue novedoso y marcó un hito en la historia de la medicina. Para la Polio por primera vez se utilizó vectores virales muertos para la vacunación y en el caso de la AME, se trata del primer medicamento de su tipo aprobado por la FDA, los Oligonucleótidos Antisentido (OAS).
Imágenes de niños afectados. En la primera foto, por Poliomielitis: una enfermedad viral contagiosa que en su forma más severa causa lesiones en los nervios que causa parálisis. En la segunda foto por Atrofia Muscular Espinal: también llamada enfermedad de la neurona motora inferior, de etiología genética por defecto en el gen SMN1 en el cromosoma 5, lo que impide la síntesis de la Proteína de Supervivencia de las Neuronas Motoras (SMN), se caracteriza por una debilidad muscular generalizada que en su forma más grave termina en la muerte del paciente.
Al margen de los aspectos éticos, lo cierto es que la capacidad de la ciencia con la ingeniería genética a la cabeza, ha llegado a límites insospechados, otra cosa es que hoy en día los beneficios de esa ciencia solo están disponibles a unos pocos que puedan pagarla.
Ahora veamos cómo funciona la cura para la AME que afecta 1 de cada 10.000 nacidos vivos a nivel mundial.
Aspectos Moleculares del proceso de transcripción.
En el blog anterior vimos que la información genética viene en el DNA que puede replicarse, transcribirse a RNA y finalmente el RNA se traduce a proteínas.
Procesos de Replicación de ADN necesario para la división celular, Transcripción en el que la información genética es pasada al RNA mensajero (RNAm), que luego sale del núcleo al citoplasma y junto con la maquinaria de RNA ribosomal (RNAr) y en RNA de transferencia (RNAt) ensamblan los aminoácidos en tripletas para formar las proteínas funcionales en lo que se llama traducción. Fuente. Elaboración propia.
El gen, la unidad funcional de la herencia es un fragmento de DNA que contiene una secuencia capaz de ser transcrito en una molécula de RNA o en un producto funcional, es decir una proteína.
Los genes son discontinuos, el gen está fragmentado en secuencias codificantes (exones) y secuencias no codificantes (intrones).
Por lo tanto, el proceso de transcripción implica que, para que un gen sea funcional debe eliminar los intrones y dejar solo los exones que son los que finalmente se transcriben en proteínas funcionales.
Ese proceso de eliminación de intrones se denomina corte y empalme y en inglés se conoce como splicing. El resultado de este proceso es una molécula madura de RNA mensajero (mRNA).
En este proceso de corte y empalme pueden ocurrir errores, en el caso de la AME el exón 7 se pierde y por lo tanto la proteína SMN queda defectuosa y no cumple su función, por lo que las células motoras de la médula espinal progresivamente empiezan a morir.
Veámoslo en un dibujo:
Explicación gráfica simplificada del proceso de transcripción, en el que un pre-mRNA a través de un complejo mecanismo se convierte en un mRNA. La remoción de intrones a través de corte y empalme o splicing, da como resultado un mRNA maduro que pasa al citoplasma de la célula para ser traducido en una proteína. Sin embargo, en la AME, hay una delección del exón 7, lo que forma un mRNA defectuoso y se transcribe en una Proteína de Supervivencia de Neuronas Motoras (SMN) inactiva. Fuente: Elaboración propia.
Los nuevos medicamentos denominados Oligonucleótidos Antisentido (OAS), del cual el Nusinersen (Spinraza) fue el primero en ser aprobado, tienen la capacidad de interferir en este proceso de transcripción evitando que se presenten alteraciones en el proceso de corte y empalme.
Por ejemplo, el Nusinersen al unirse a un sitio específico en el pre-mRNA, evita que se corte el exón 7 de la proteína SMN y permite que esta proteína sea funcional.
Otros OAS actúan en el citoplasma evitando errores en la traducción de mRNA a proteínas, que también es un proceso complejo.
No solo los medicamentos tienen la capacidad de actuar sobre el proceso de transcripción, la dieta tiene una influencia en la regulación de estos mecanismos como veremos a continuación:
Neuronutrición y regulación en los mecanismos de Transcripción.
Las moléculas encargadas de lograr que el DNA se transcriba en RNA son un complejo de enzimas llamadas RNA polimerasas que se clasifican en I, II y III.
La clave de la Neuronutrición radica en que algunos receptores ubicados en el núcleo de la célula, son capaces de identificar determinados tipos de nutrientes (ligandos), que hacen que estas RNA polimerasas se activen, o por el contrario se bloqueen.
Algunos nutrientes son capaces de actuar a nivel transcripcional y permitir o no, que se genere una determinada proteína, que puede determinar la función de todo un órgano.
Magnesio:
Es un ion indispensable para que las enzimas RNA polimerasas puedan funcionar, sin embargo, hay que tener en cuenta que todas las presentaciones de magnesio no tienen la misma biodisponibilidad en el cerebro, se recomienda el treonato de magnesio que atraviesa la barrera hematoencefálica y llega en cantidades suficientes al cerebro.
Vitamina D:
Importante para el funcionamiento del sistema inmune y la salud ósea.
Zinc:
importante en la expresión de genes relacionados con el buen funcionamiento del sistema inmune.
Vitamina A:
Aumenta la expresión de proteínas que favorecen la buena visión y la regeneración de mucosas.
Los mecanismos por los que los nutrientes actúan potenciando o reprimiendo la transcripción todavía permanecen ajenos al total entendimiento científico, sin embargo, algunos nutrientes producen cambios tridimensionales en el enrollamiento del DNA, lo que permite mayor o menor acceso de la RNA polimerasas para iniciar la transcripción. Pero este será un tema a tratar en un blog subsiguiente.
Conclusión
Las enfermedades genéticas pueden derivarse de mutaciones en el DNA, y también de errores en el proceso de transcripción (paso de DNA a RNA). Ya hay medicamentos que actúan corrigiendo estos errores, y también tenemos nutrientes que mejoran esta función genética.
Los nutrientes que tienen su función en los mecanismos genéticos y moleculares, son la base de una nueva disciplina conocida como Neuronutrición, que será la punta de lanza para prevenir y tratar varias enfermedades neurológicas en el futuro.
Andrés Naranjo Cuéllar – Médico y Cirujano. MsC en Ciencias Avanzadas de la Nutrición.
Bibliografía:
Gordillo, Nutrición Molecular. 2015
Harper Langer, Bioquímica Ilustrada. 2017. 31 Ed McGrawHill.
Rosembergs Molecular and Genetic Basis of Neurological and Psychiatric Diseases. 2019. Ed Academic Press.
Andrew Vicente. Genómica Nutricional. 2019. VIU
https://www.youtube.com/watch?v=IYw1dLi_WJw
https://www.youtube.com/watch?v=2zFP331gmQo
https://www.youtube.com/watch?v=erHXKP386Nk
https://www.vademecum.es/amp/principios-activos-nusinersen-m09ax0
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